La enfermedad injerto contra huésped (EicH) es la principal complicación de los trasplantes de células hematopoyéticas y de órganos que contienen células linfoides. Tiene dos formas de presentación, aguda y crónica, con características clínicas, inmunológicas e histológicas particulares.
Aunque se han implementado protocolos para su profilaxis y tratamiento, la frecuencia de presentación de la EicH ha aumentado en los últimos años debido al incremento en el número de trasplantes realizados.
Palabras claves: Enfermedad injerto contra huésped (EicH), trasplante hematopoyético, linfocitos T, histocompatibilidad.
Abstract
The graft against host disease (EicH) is the main complication in hematopoyetic cells and of organs containing limphoid cells. It occurs in acute and chronic form exhibiting particular clinical, immunological and histological characteristics.
Despite the implementation of protocols aimed at its prophylaxis and treatment, the incidence of EicH has increased in the past years due to the rise in the number of trasplants performed.
Key Terms: Graft against host disease (EicH), hematopoyetic implant, lymphocytes T, histocompatibility.
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La enfermedad injerto contra huésped (EicH) es la principal complicación de los trasplantes de células hematopoyéticas y de órganos que contienen células linfoides. En esta entidad se conjugan una serie de eventos inmunológicos entre el tejido injertado y el receptor, disparados por sus diferencias antigénicas, lo cual produce diversas manifestaciones clínicas inflamatorias y/o fibrosantes desde leves a muy severas, que pueden incluso comprometer la vida del paciente.
En la práctica médica actual, la EicH es una entidad cada vez más frecuente debido a la implementación de los trasplantes como herramienta terapéutica para diversas enfermedades. El grupo de pacientes que reciben trasplantes de médula ósea (TMO), especialmente alogénicos, es el más afectado por la EicH.
Diversas estrategias y modificaciones a la técnica del TMO han logrado mejorar la sobrevida y disminuir la frecuencia de la EicH, entre éstas el uso de sangre de cordón umbilical, la movilización de células progenitoras hacia la sangre periférica, la leucorreducción e irradiación de productos sanguíneos, y especialmente el cambio en el manejo farmacológico con una estrecha vigilancia en los períodos pre y pos TMO.
La denominación inicial de EicH fue propuesta por Billingham en 1966, quien enunció los siguientes criterios para la presentación de esta entidad:
El injerto debe contener células inmunológicamente competentes.
Antígenos tisulares del hospedero diferentes de los del donante.
Receptor inmunocomprometido.
Estos criterios siguen teniendo vigencia y describen el carácter inmunológico de la enfermedad, y se fundamentan en un patrón de reacción del tejido injertado con características inmunológicas que le permiten montar una respuesta ante las diferencias antigénicas del receptor.
La EicH tiene dos formas clínicas, aguda y crónica, con características clínicas, inmunológicas e histológicas diferentes.
Enfermedad injerto contra huésped aguda
Clásicamente se ha definido que la EicH aguda se presenta en los primeros 100 días pos transplante, especialmente entre los días +7 a +21, mientras que la EicH crónica es aquella que se manifiesta después de los 100 días. Estas diferencias entre aguda y crónica basadas en el tiempo pos trasplante han sido reevaluadas; se han reportando numerosos casos de pacientes con EicH crónica definida por sus características clínicas e inmunohistolológicas en los primeros días 100 días pos trasplante, y casos de EicH aguda luego de 100 días.
Según las diferentes series, puede afectar entre el 6 y el 90% de los pacientes; estos rangos tan amplios están determinados por las diferencias en los protocolos de trasplante, las modificaciones terapéuticas, la profilaxis y los factores de riesgo. En adultos que reciben un trasplante alogénico HLA idéntico, la frecuencia promedio de presentación de EicH aguda es del 35%.
Los factores de riesgo para la aparición de esta entidad son:
Edad avanzada del receptor.
Disparidad en el HLA.
Diferencias de sexo donante/receptor, especialmente cuando el donante es mujer multípara y/o ha recibido transfusiones.
Uso de irradiación en el régimen condicionante.
Dosis subóptimas de inmunosupresores.
Alto número de células presentadoras de antígeno en el injerto.
La EicH se dispara en el tejido injertado por el reconocimiento de antígenos específicos y dispares del hospedero. Se caracteriza por inflamación epitelial selectiva que afecta la piel, el tracto gastrointestinal y el hígado, ocasionalmente las glándulas exocrinas y los bronquios.
Manifestaciones clínicas
La EicH aguda comienza con mayor frecuencia entre los días +7 a +21 después de la toma del injerto; la toma del injerto se define por la presencia de un recuento de neutrófilos igual o mayor de 500/ul en sangre periférica.
Compromiso cutáneo
El compromiso cutáneo es el más común y se manifiesta por prurito o sensación de dolor cutáneo y erupción maculopapular. La aparición de pápulas perifoliculares, eritema palmar y plantar y coloración violácea en los pabellones auriculares y cuello, son cambios clínicos altamente sugestivos de EicH aguda.
Otras formas son: la escarlatiniforme con placas descamativas extensas, y las formas hiperagudas severas con eritrodermia, fiebre y necrólisis epidérmica que se manifiesta por ampollas y severo compromiso del estado general.
La mucositis es frecuente y se manifiesta con úlceras dolorosas que pueden ser muy extensas e impedir la alimentación. Es difícil de diferenciar clínicamente de la mucositis inducida por la quimioterapia, la cual aparece tempranamente en el curso del trasplante mientras que la mucositis por EicH aguda se presenta en la mayoría de los casos después del primer mes.
Compromiso hepático
Es el segundo en frecuencia y se manifiesta por hepatomegalia, ictericia e incremento en los niveles de las transaminasas y la bilirrubina conjugada. La ictericia colestásica es común, pero la falla hepática y la encefalopatía debidas únicamente a la EicH aguda es rara.
El diagnóstico diferencial incluye hepatotoxicidad por drogas, infecciones y enfermedad venooclusiva hepática. La biopsia hepática podría ser útil para el diagnóstico de EicH aguda porque el daño de los conductos biliares es característico; sin embargo, en la práctica se realiza poco debido a que la piel y el tracto gastrointestinal son de más fácil acceso por los métodos diagnósticos complementarios.
Compromiso del tracto gastrointestinal
La EicH aguda afecta principalmente la porción distal del intestino delgado y colon, comprometiendo en menor frecuencia el estómago y el duodeno. Se manifiesta por diarrea, sangrado, dolor, íleo, náuseas, vómito, anorexia, dolor abdominal, ascitis y malabsorción.
La diarrea es verdosa, mucoide, acuosa y mezclada con restos de mucosa intestinal, que puede llevar a la necesidad de suspender la ingesta alimentaria para disminuir el volumen de las heces. En algunos casos esto no es suficiente y persiste una diarrea secretoria severa, de altos volúmenes y gran severidad, que hacen necesario el tratamiento inmunosupresor intenso.
Las radiografías del tracto gastrointestinal demuestran edema mucoso y submucoso, tránsito rápido del medio baritado y pérdida de las haustras intestinales. El diagnóstico diferencial incluye efectos residuales de la quimioterapia y radioterapia, e infección intestinal. La endoscopia digestiva con biopsia y el tránsito intestinal baritado son importantes herramientas diagnósticas para esta entidad.
Otros compromisos
La EicH puede comprometer los ojos y producir fotofobia, conjuntivitis hemorrágica, seudomembranas y lagoftalmos. Otras manifestaciones son neumonía, derrame pleural estéril, cistitis hemorrágica, trombocitopenia, anemia y síndrome hemolítico urémico, entre otras.
Estadios clínicos
Esta enfermedad se ha dividido en grados y estadios según la severidad del compromiso de la piel, el hígado y el tracto gastrointestinal.
| Estadio | Piel | Hígado | TGI |
+ | Rash <> | Bb 2-3 mg/dl Bb 3-6 mg/dl Bb 6-15 mg/dl Bb >15 mg/dl | Diarrea 500 -+-1000 ml/ día Diarrea 1000-1500 ml/ día Diarrea >1500 ml/ día Dolor – Ileus |
| Grados | Piel | Hígado | TGI | Alteración funcional |
0 | 0 + a ++ + a +++ ++ a +++ ++ a ++++ | 0 0 + ++ a +++ ++ a ++++ | 0 0 + ++ a +++ ++ a ++++ | 0 0 + ++ +++ (Compromete la vida) |
Mecanismos de patogénesis
Las células T transfundidas son las responsables de la inducción de la EicH aguda, pues presentan una actividad citolítica y/o ayudadora frente a las células del receptor que expresan antígenos diferentes. Las células efectoras de la respuesta inmunológica son los linfocitos T, principalmente CD4+, CD8+ y, en modelos animales, los linfocitos NK. En la piel y el tracto gastrointestinal estas células efectoras producen daño celular promoviendo la apoptosis.
Existe una estrecha relación entre infección y EicH aguda. La fisiopatología de esta enfermedad se fundamenta en la distorsión de la respuesta celular contra infecciones por virus y bacterias gram negativas en los principales órganos blanco, especialmente en el tracto gastrointestinal, donde estimulan la liberación de citoquinas y mediadores inflamatorios. La piel, el hígado y el tracto gastrointestinal están expuestos a una gran cantidad de endotoxinas que disparan y amplifican la respuesta inflamatoria en los pacientes con EicH aguda.
La fisiopatología de la EicH aguda se divide en tres fases: el régimen condicionante, la activación de células T y la fase efectora.
Primera fase: régimen condicionante
La EicH aguda comienza desde la fase de preparación pre trasplante, es decir, antes de la infusión de las células del donante; durante este período, se producen daños en la mucosa intestinal, el hígado y otros tejidos por la quimioterapia y la radioterapia. Las células activadas secretan citoquinas proinflamatorias como el TNF-a, la IL-1 y factores de crecimiento como el GM-CSF, promoviendo el aumento en la expresión de moléculas de adhesión y complejos mayores de histocompatibilidad.
Segunda fase: activación de las células T
del donante
Esta fase incluye la presentación antigénica, la activación de los linfocitos T del injerto y la proliferación y diferenciación de estas células activadas. Cuando las células CD4+ y CD8+ ingresan al torrente sanguíneo, interactúan con las células presentadoras de antígeno; si existen diferencias en el complejo mayor de histocompatibilidad, las células del injerto desencadenan una reacción injerto contra hospedero.
Cuando el donante y el receptor son HLA idénticos, puede presentarse EicH por diferencias en los complejos menores de histocompatibilidad. Se han caracterizado cuatro antígenos menores, HA-1, -2, -4, -5, cuya disparidad entre donante y receptor se relaciona con la aparición de EicH; la disparidad entre un receptor HA-A1 positivo que además presenta antígenos mayores HLA-A1 o HLA-A2 y un donante HA-1 negativo, se asocia con la aparición de EicH aguda grado II-IV en cerca del 100% de los casos.
En el lecho capilar, las células T del injerto interactúan con las células endoteliales y se exponen a nuevos aloantígenos. En un proceso dinámico, el endotelio es activado y participa a su vez en la activación de las células T.
El aumento de la E- Selectina, una molécula de adhesión endotelial, y diferencias en las isoformas de PECAM (Molécula de Adhesión Endotelial Plaquetaria) entre donante y receptor, incrementan el riesgo de EicH aguda. Estas moléculas permiten la adhesión de linfocitos circulantes provenientes del donante a diferentes antígenos endoteliales del huésped, facilitando el paso de las células a los diferentes tejidos.
En la activación de las células T se requiere de dos señales, la interacción del TCR con péptidos unidos al HLA y las señales coestimulatorias con las células presentadoras de antígeno. Las señales coestimulatorias principales en este proceso son las interacciones del B7 (CD80 ó CD86) que se une al CD28 (efecto estimulatorio) y al CTLA-4 (efecto inhibitorio).
Otra señal coestimulatoria importante es la interacción entre CD40 y CD40L, que promueve el incremento de ICAM-1, VCAM-1 y E-Selectina en el endotelio. Estas interacciones sugieren que las células T CD4+ pueden incrementar su propia respuesta inmune al promover la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales.
Citoquinas y EicH aguda
Las células T activadas secretan citoquinas tipo Th1, especialmente IL-2 e IFN-g. La IL-2 es producida por las células CD4+ del injerto en los primeros días pos TMO, y posteriormente por las células del hospedero. El IFN-g es muy importante en la patogénesis de la EicH porque estimula la producción de múltiples citoquinas en los macrófagos, amplificando de esta manera la cascada de eventos inmunológicos.
El balance entre citoquinas Th1 y Th2 es crítico para la presentación de la EicH aguda; el incremento de citoquinas Th2 como la IL-4 se relaciona con baja frecuencia y prevención de esta entidad. El uso de G-CSF disminuye el riesgo de EicH y mejora la toma del injerto al cambiar el perfil de citoquinas por aumento de las tipo Th2.
Altos niveles de citoquinas inmunosupresoras como la IL-10, o el pretratamiento de las células CD4+ con esta citoquina, se relacionan con modulación y regulación de la respuesta inmune en la EicH.
Tercera fase: fase efectora de la inflamación}
En esta fase, los linfocitos grandes granulares (células NK) son responsables de los efectos citolíticos que se incrementan por los mediadores inflamatorios y las citoquinas. La respuesta inflamatoria amplifica el daño celular al estimular la síntesis de TNF-a, IL-1a e incrementar las moléculas HLA clase II y de adhesión ICAM-1, en la piel y el tracto digestivo.
Durante la fase del régimen condicionante, pueden producirse grandes cantidades de LPS (endotoxina) en la piel y el tracto gastrointestinal; en la fase efectora, el LPS estimula en la piel a los queratinocitos y en la dermis y el tracto gastrointestinal a los fagocitos mononucleares para la producción de TNF-a, que produce daño directo del tejido al inducir la muerte celular por apoptosis.
Los agentes virales también agravan la EicH y son factores predisponentes para su presentación; entre estos se destaca la infección por citomegalovirus, el cual estimula el fenómeno inflamatorio y la producción de citoquinas tipo Th1.
La citotoxicidad es mediada por las células NK y depende de las vías de Fas-L, perforinas y granzimas, asociándose al daño celular en los órganos blanco.
Enfermedad injerto contra
huésped crónica
La EicH crónica es una enfermedad multisistémica con grados variables de queratoconjuntivitis sicca, enfermedad hepática similar a la cirrosis biliar primaria, diarrea con o sin malabsorción, bronquiolitis obliterante, polimiositis y neuropatía periférica. Aparece después de 100 días pos trasplante, pero en algunos casos pueden observarse manifestaciones tempranas, en los primeros 40 días pos trasplante.
Manifestaciones clínicas
Compromiso de la piel
La piel se compromete en casi la totalidad de los casos de EicH crónica y la boca en el 90% de los pacientes. Puede aparecer posterior a una EicH aguda (progresiva), después de un período libre de síntomas (quiescente) o presentarse sin EicH aguda previa (de novo).
Los cambios cutáneos pueden ser liquenoides o esclerodermiformes, y aparecer espontáneamente o disparados por irradiación UV, trauma físico e infecciones por Herpes zoster o Borrelia (en zonas de alta prevalencia de esta infección), entre otros.
Las lesiones liquenoides son de aparición más temprana, distribuidas en las palmas, plantas, región perorbitaria y periauricular, en algunos casos son de patrón folicular. Pueden también presentarse cambios liquenoides semejantes a dishidrosis en las manos, liquen ungueal con pterigium u onicoatrofia, lesiones genitales o lesiones de liquen siguiendo un dermatoma.
Las lesiones esclerodermiformes son de aparición más tardía. Son placas induradas, escleróticas, mal definidas, con cambios de coloración, inicialmente hiperpigmentadas y posteriormente pardas y poiquilodérmicas. Pueden ser limitadas o extensas, producir retracciones severas, daño axonal por atrapamiento neural, úlceras por trauma de difícil manejo y ocasionalmente ampollas. A diferencia de la esclerosis sistémica, no se acompaña de fenómeno de Raynaud. Otras lesiones en piel son leucoderma, vesículas, ampollas, alopecia y pérdida de las uñas.
Compromiso hepático
Las pruebas de función hepática demuestran colestasis; en casos muy severos ha sido asociada a cirrosis, hipertensión portal y muerte. El diagnóstico diferencial incluye infección viral y micótica, hepatotoxicidad por drogas y compromiso neoplásico.
Compromiso ocular
La EicH crónica puede presentarse con síntomas de queratoconjuntivitis sicca que se manifiesta con sensación de quemadura, irritación, fotofobia y dolor. Todos los pacientes deben ser evaluados aun en ausencia de síntomas, e iniciar lágrimas artificiales para evitar erosiones de la córnea.
El compromiso ocular más frecuente en los pacientes trasplantados de médula ósea es la aparición de cataratas asociadas al uso de prednisona y a la irradiación pre trasplante.
Compromiso oral
La EicH crónica se manifiesta por sensación de resequedad oral, dolor, sensibilidad a alimentos ácidos y picantes, atrofia de la mucosa, eritema y lesiones reticulares liquenoides. Debe hacerse diagnóstico diferencial con infecciones por Candida y herpes oral.
Otros compromisos
El compromiso del tracto gastrointestinal es poco frecuente en la EicH crónica; en el esófago se manifiesta por disfagia, dolor y pérdida de peso, y la manometría revela alteraciones motoras con aperistalsis.
Puede presentarse bronquilitis obliterante con una enfermedad pulmonar obstructiva resistente al broncodilatador; es indicador de mal pronóstico. El compromiso neuromuscular puede presentarse como cuadros de miastenia gravis y polimiositis.
El compromiso ginecológico incluye vaginitis y retracción de las paredes vaginales con formación de sinequias. La falla ovárica puede presentarse por el uso de irradiación en el régimen condicionante, agravada por la EicH crónica.
Clasificación clínico - patológica
Limitada
Compromiso localizado a la piel y/o
Disfunción hepática debida a EicH crónica.
Extensa
Compromiso generalizado de la piel o:
Compromiso localizado de la piel y/o disfunción hepática por EicH crónica y:
a. Biopsia hepática con hepatitis crónica agresiva, necrosis o cirrosis.
b. Compromiso ocular (prueba de Shirmer < color="#ce3e2e">c. Compromiso de las glándulas salivares menores o mucosa oral por biopsia.
d. Compromiso de cualquier otro órgano blanco.
Mecanismos de patogénesis
La EicH crónica es similar a las enfermedades autoinmunes como la escleroderma; histológicamente se encuentra un notorio aumento del depósito de colágeno y fibrosis en los órganos blanco, asociado a una alta producción de autoanticuerpos.
Las células T del donante reconocen antígenos específicos del hospedero en la piel y la sangre que desencadenan fenómenos de alorreactividad y autorreactividad. Se ha demostrado la aparición de anemia hemolítica, trombocitopenia, anticuerpos antilinfocitos, y autoanticuerpos contra el núcleo, nucléolo, músculo liso, tiroides y piel, anticuerpos producidos en el receptor contra las células del donante.
La disminución de la función tímica con la edad, la quimioterapia, la radioterapia y el antecedente de una EicH aguda, disminuyen la capacidad de selección negativa del timo y/o la generación extratímica de linfocitos, lo que aumenta la presencia de linfocitos T autorreactivos.
Células efectoras de EicH crónica
Los estudios de inmunotipificación de linfocitos han mostrado infiltrados de células T (la mayoría son CD8+), sin NK o linfocitos B en la piel.
Por PCR se han encontrado altos niveles de IFN-g, lo que sugiere un perfil de citoquinas Th1. Además, se ha demostrado la presencia de TNF-a e IL1-a en los queratinocitos de lesiones de EicH crónica, amplificando el fenómeno inflamatorio.
La presencia de cambios esclerodermiformes está relacionada con cicatrización, proliferación de los fibroblastos y aumento en la producción y depósito de colágeno, asociados a clones CD4+ autorreactivos y a degranulación de mastocitos.
Efecto injerto contra leucemia
Durante el curso del trasplante de órganos que contienen células linfoides, especialmente de los trasplan
tes de sangre y médula ósea, se ha descrito el efecto injerto contra leucemia, el cual se define como el efecto benéfico antitumoral mediado por las células T, durante el curso de reacciones de injerto contra hospedero. Ha sido atribuido a la presencia de células inmunes maduras, particularmente células T, en el tejido donado. La disminución de las células maduras se relaciona con menores tasas de curación por recidiva tumoral asociada a la disminución del efecto injerto contra tumor y a mayores fallas de la toma del injerto.
El efecto injerto contra leucemia ha sido observado especialmente en pacientes con leucemia mieloide crónica, al igual que en pacientes con otro tipo de malignidades como leucemias linfoides, linfoma y tumores de órganos sólidos.
El efecto injerto contra leucemia mieloide presenta diferentes mecanismos citotóxicos, entre los que se incluyen la citotoxicidad por células CD4+ y CD8+ por medio de mecanismos de perforinas y Fas-L, los cuales promueven la apoptosis de las células tumorales. El efecto de injerto contra leucemia mieloide, a diferencia de la EicH, no es mediado por la vía de TNF-a.
Las células T son las dominantes de la respuesta de injerto contra leucemia; adicionalmente, se han implicado a las células NK, cuya acción tumoricida se incrementa por las citoquinas liberadas por las células T CD4+.
Los mecanismos celulares exactos que diferencian la enfermedad injerto contra hospedero y el efecto injerto contra leucemia no están completamente esclarecidos. Entre las diferencias encontradas se ha reportado una alta actividad del TNF-a en la EicH y no en el efecto injerto contra leucemia; se discute si esta citoquina tiene actividad citolítica directa o es un mediador de la respuesta inflamatoria.
Recientemente se ha descrito el efecto injerto contra células plasmáticas, por el cual se presenta una disminución gradual de las isohemaglutininas antidonante después de los transplantes alogénicos de células tallo hematopoyéticas con disparidad en
grupos sanguíneos ABO. Este efecto destruye gradualmente las células plasmáticas productoras de IgG e IgM responsables del incremento de las necesidades de transfusiones.
Terapia experimental para la EicH
La IL-2 es una citoquina importante para la activación de los linfocitos T. La medición de la porción soluble de su receptor ha sido propuesta por diversos autores como ayuda diagnóstica e indicadora de la severidad y pronóstico de la EicH aguda. Experimentalmente, el bloqueo de la IL-2 con anticuerpos antiIL-2R ha demostrado la disminución en el riesgo de producción de EicH.
El uso terapéutico de moléculas coestimulatorias inhibitorias como el CTLA-4, que induce anergia de las células T del injerto, está actualmente en investigación como herramienta terapéutica en la EicH aguda y crónica. En modelos animales, el uso de anticuerpos como CTLA-4-Ig para bloquear la interacción entre las moléculas CD28 de las células T y B7 de las células presentadoras de antígeno, ha demostrado prolongar la sobrevida de receptores de trasplantes alogénicos.
El uso de anti-CD40L, que bloquea la interacción del CD154 de las células T con el CD40 de las células presentadoras de antígeno, aumenta la sobrevida de los injertos.
El anticuerpo monoclonal antiFas-L disminuye la mortalidad por EicH y mejora el compromiso gastrointestinal.
Las infusiones de leucocitos del donante en forma repetida después del trasplante facilitan la aparición del quimerismo mixto y completo, mejorando la respuesta antitumoral y optimizando el efecto injerto contra leucemia.
Tratamiento
Tratamiento de la EicH aguda
El tratamiento de primera línea para la EicH aguda es la administración de corticosteroides, Prednisona o Metilprednisona, a dosis de 1 a 3 mg/Kg/día. La hidratación cutánea, los esteroides tópicos y los antihistamínicos son de gran utilidad para el manejo sintomático de la enfermedad.
La Ciclosporina en dosis de 3 a 5 mg/Kg/día, la Ciclofosfamida, y la globulina antitimocítica son tratamientos de segunda línea. En casos refractarios se han utilizado bloqueadores del receptor de IL-2 y antagonistas del TNF-a e IL-1.
Tratamiento de la EicH crónica
Sin tratamiento, menos del 20% de los pacientes con EicH extensa sobreviven. El tratamiento convencional de la EicH crónica es el uso de Prednisona y Ciclosporina, con el cual el 80% de los pacientes logran el control de la enfermedad. Otras opciones de tratamiento son PUVA, Fotoféresis, Tacrolimus, Talidomida, irradiación linfoide total, Micofenolato Mofetil, Clofazimine, Etretinato, entre otras.
Los pacientes que no responden al tratamiento convencional con prednisona y ciclosporina presentan bajas tasas de remisión completa (entre el 14 y 30%) y alta mortalidad. Una alternativa para estos pacientes es la fotoféresis, que ofrece altas tasas de curación. Los pacientes que responden a la fotoféresis tienen una sobrevida cercana al 100% a los 60 meses.
De especial interés son el PUVA para el manejo de las manifestaciones dermatológicas y la fotoféresis y radioféresis como terapias de inmunointervención para el manejo de la EicH.
PUVA
Es la administración oral de 8-Metoxipsoralen (psoraleno), un fotosensibilizante, con exposición a luz UVA dos horas después en una cámara diseñada para tal fin. Mejora la EicH al afectar directamente los linfocitos efectores en la piel, bloqueando la presentación antigénica y las señales coestimulatorias, e induciendo anergia clonal.
La efectividad de este tratamiento es mayor en las lesiones cutáneas liquenoides y las lesiones orales, pero tiene poca acción sobre el compromiso sistémico de la enfermedad. Se administra 2 a 3 veces por semana y puede combinarse con el tratamiento convencional.
Sus efectos adversos son principalmente gastrointestinales y fotosensibilizantes, que se manifiestan con eritema, descamación, prurito y, en algunos casos, aparición a largo plazo de queratosis actínicas, cáncer en la piel, cataratas y daño en la retina.
Fotoféresis
Esta modalidad de tratamiento ha sido utilizada desde 1987 para el manejo del linfoma cutáneo de células T; también, ha sido usada exitosamente tanto en la profilaxis como en el manejo de pacientes con EicH aguda y EicH crónica esclerodermiforme o liquenoide, y en pacientes refractarios al manejo convencional. Por sus excelentes resultados, actualmente hace parte de los protocolos pre y pos TMO en diversos centros de trasplante del mundo.
El procedimiento se fundamenta en la manipulación ex vivo de leucocitos con psoraleno fotoactivado. Por medio de una máquina de fotoféresis se realizan ciclos de leucoféresis, se administra el psoraleno en la bolsa de leucocitos, luego se exponen a luz UVA y al finalizar el procedimiento son reinfundidos al paciente.
Los mecanismos celulares de acción de la fotoféresis no están totalmente esclarecidos; se conoce que el psoraleno fotoactivado se une al DNA de los linfocitos, incrementa la producción y expresión de los complejos de histocompatibilidad clase I, especialmente en los linfocitos CD8+, con activación de las vías citotóxicas, produce muerte celular por apoptosis de los clones tumorales y autorreactivos, y promueve la maduración de células presentadoras de antígeno a partir de mononucleares en sangre periférica, que se convierten en células dendríticas.
En la EicH, la fotoféresis actúa por delección de clones T autorreactivos por apoptosis y estimulación de las respuestas citotóxicas de los linfocitos CD8+. Durante la fotoféresis son modificados menos del 5-10% del total de leucocitos circulantes y son reinfundidos al final del procedimiento. El efecto antitumoral e inmunomodulador amplificado in vivo luego de la reinfusión ha sido denominado efecto vacunante. Los mecanismos de acción de la fotoféresis no se conocen en su totalidad y permanecen en investigación.
La respuesta clínica a la fotoféresis es alentadora; en diversos estudios, hasta el 62% de los pacientes con lesiones esclerodermiformes de la piel y el 88% de los pacientes con compromiso oral presentaron remisión completa y marcada mejoría del compromiso gastrointestinal, ocular y bronquial.
Radioféresis
Esta es una terapia que está siendo desarrollada por el Grupo de Inmunointervención de la Universidad de Antioquia con resultados clínicos promisorios. Se basa en la irradiación de las células mononucleares a bajas dosis, 200 cGy, para promover respuestas inmunomoduladoras.
En la máquina de citaféresis se obtienen 300 cc de mononucleares, 80% linfocitos, 20% de monocitos, los cuales se irradian y reinfunden en el paciente; es una infusión de linfocitos autólogos irradiados.
La radiación ionizante, según numerosos estudios in vitro e in vivo, promueve la muerte celular por apoptosis, el aumento de complejos HLA clase I, tiene efecto antiproliferativo, modula la producción de citoquinas, y mejora el quimerismo y la tolerancia a los trasplantes.
Con fundamentos terapéuticos similares a la fotoféresis, el Grupo de Inmunointervención de la Universidad de Antioquia ha iniciado los estudios clínicos y el diseño de los protocolos inmunológicos para pacientes con EicH, con resultados clínicos excelentes, logrando el control de la enfermedad y la estabilización del compromiso cutáneo en los pacientes tratados.
El futuro de la inmunointervención con radioféresis está en la realización de estudios clínicos con un mayor número de pacientes, estudios inmunológicos para esclarecer sus mecanismos exactos de acción, diseñar diferentes modalidades de tratamiento y ampliar sus posibilidades terapéuticas a diferentes enfermedades.
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